生物医药—暖通空调系统 对受控环境的要求

暖通空调系统（以下简称 HVAC） 是制药工业的一个关键的系统，它对制药工厂能否实现其向患者提供安全有效的产品的目标具有重要的影响。如果药品生产环境得到妥善的设计、建造、调试、运转和维护，则有助于确保产品的质量，提高产品的可靠性，同时降低工厂初期的投资成本和后期的运转成本。

对于制药工业而言，HVAC 系统的设计还需要其他方面的考虑，特别是关于如何提供一个清洁、安全的空间环境。HVAC 系统是企业能源消耗的一个重要组成部分，设计中必须将药品 GMP 和良好工程实践规范（GEP）融合在一起。

一、药品生产对环境的基本要求

【背景介绍】 

在药品生产过程中，存在着各种各样的影响药品质量的因数，包括环境空气带来的污染，药品间的交叉污染和混淆，操作人员的人为差错等。为此，必须建立起一套严格的药品生产质量管理制度，最大限度的减少影响药品质量的风险，确保患者的安全用药。

作为药品生产质量控制系统的重要组成，药厂 HVAC 系统主要通过对药品生产环境的空气温度、湿度、悬浮粒子、微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品质量的要求，避免空气污染和交叉污染的发生，同时为操作人员提供舒适的环境。另外药厂 HVAC 系统还可起到减少和防止药品在生产过程中对人造成的不利影响，并且保护周围的环境。

【法规要求】 

我国的《药品生产质量管理规范》（GMP）对药品生产环境的基本要求作了明确规定：

《 药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第四十九条  为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

1. 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；

2. 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；

3. 生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；

4. 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

5. 用于上述第 2、3、4 款的空气净化系统，其排风应经净化处理；

6. 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

第五十一条  应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于 10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中 D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

二、中国法规对药品生产受控环境的基本要求

在中国新版《药品生产质量管理规范 》（GMP）“附录一：无菌药品”中，对无菌药品生产过程的空气悬浮粒子、微生物限度及其监测等作了具体规定,同时对无菌药品生产各过程的洁净度要求，也作了明确说明。

【法规要求】 

对空气悬浮粒子的基本要求

《药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第八条  洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条   无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别：

A 级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B 级

指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级区所处的背景区域。

C 级和 D 级

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

注：

(1) 为了确定 A 级区的级别，每个采样点的采样量不得少于 1 立方米。A 级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥5.0μm 的尘粒为限度标准。B 级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于 C 级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。对于 D 级区（静态）空气尘埃粒子的级别为 ISO 8。测试方法可参照 ISO14644-1。

(2) 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm 尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

(3) 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

对微生物限度的基本要求

《药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第十一条  为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：

注：

(1) 表中各数值均为平均值。

(2) 单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

对空气悬浮粒子的监测要求

《药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第十条   应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

1. 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

2. 在关键操作的全过程，包括设备组装，应对 A 级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm 粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

3. 在 B 级区可采用相似于 A 级区的监测系统。根据 B 级区对相邻 A 级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。

4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。

6. 在 A 级区和 B 级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm 粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。

7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

8. 应按照质量风险管理的原则对 C 级区和 D 级区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。

9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十二条   应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

对无菌药品生产过程的环境要求

无菌药品按其最终去除微生物的方法的不同，分为可最终灭菌无菌药品和非最终灭菌无菌药品两类。我国《药品生产质量管理规范》对无菌药品各生产工艺过程的洁净度作了明确规定：

《药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第十三条   无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。

注：

(1) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；

(2) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。”

对非无菌药品生产过程的环境要求

中国《药品生产质量管理规范》及有关附录，对非无菌药品的生产环境也作了明确规定：

《药品生产质量管理规范》2010 修订版：

第五十一条   口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 “

《药品生产质量管理规范》附录二：

“第一条  本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第三条   非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照“无菌药品”附录中 D 级标准设置。”

《药品生产质量管理规范》附录五：

“ 第十三条   中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作以防止污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应与其制剂配制岗位的洁净度级别相适应。

第十四条  中药提取后的废渣如需暂存、处理时应有专用设施。

第十五条  浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净度级别应与其制剂配制岗位的洁净度级别一致。用于直接入药净药材的粉碎、混合、过筛等厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。

第十六条   中药注射剂浓配前的精制工序应至少在 D 级洁净区内完成。

第十七条  非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。

三、国外法规对药品生产受控环境的基本要求

【背景介绍】  

国外相关的药品生产管理法规，包括欧洲药品管理局（EMEA）,美国食品药品管理局（FDA）, 世界卫生组织（WHO）等，在其各自颁布的药品生产质量管理文件中，对无菌药品的生产环境的空气悬浮粒子数、微生物限度等作了具体规定。

A. 欧盟（EMEA）的基本要求

欧盟的欧洲药品管理局（EMEA）的 GMP, 第四卷，“附录 1, 无菌医药产品的制造”（2009 年 3 月 1 日生效，其中轧盖条款 2010 年 3 月 1 日生效）中，对无菌药品生产环境的洁净等级作了规定：

对空气悬浮离子的要求

对微生物限度的要求

B. 美国食品药品监督管理局（FDA）的基本要求

美国食品药品监督管理局（FDA），《工业指南－用无菌工艺生产的无菌药品》（2004年 10 月），对无菌药品的生产环境洁净等级作了规定：

对空气悬浮粒子和微生物限度的要求

C. 世界卫生组织(WHO)的基本要求

世界卫生组织（WHO）在其专家委员会技术报告 TRS902,2002, 附录 6，对无菌药品的生产环境的洁净等级作了规定：

对空气悬浮粒子的要求

对微生物限度的要求

D. 国际标准化组织（ISO）的基本要求

国际标准化组织（ISO）下属的技术委员会 TC209, 在编号 ISO14644-1 的文件中，对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定：

四、各标准的综合比较

由上述各法规的要求可知，各国家/组织对药品生产受控环境的空气悬浮粒子指标，均以国际标准化组织 ISO 的分级标准为准。

ISO 将空气悬浮粒子浓度作为洁净室受控环境的唯一指标，并且涵盖了从 0.1μm 到5.0μm 之间的粒子浓度范围。而各国的 GMP 仅对 0.5μm 和 5.0μm 两种粒子浓度有规定（WHO 则分为 0.5μm -5.0μm 和大于 5.0μm 两种规格）。

欧洲 EMEA 和世界卫生组织 WHO 的 GMP 规范对无菌药品受控环境采用 A~D 分级标准，并且每一等级均对应 ISO 相应的等级（ISO 5 级、7 级、8 级）。而美国 FDA 的 GMP标准仍采用每立方英尺含 0.5μm 微粒数作为分级标准，并且参考了 ISO 的级别（ISO 5级、7 级、8 级）。

欧州 EMEA, 世界卫生组织 WHO 的 GMP 规范对无菌药品受控环境的悬浮粒子分别有“静态”和“动态”两种标准，并且规定了系统从“动态”恢复到“静态”的时间限度（生产结束、人员撤离，经过 15-20 分钟后自净）。

美国 FDA 的 GMP 规范对受控环境的悬浮粒子指标仅适用于“动态”， 但建议周期性的进行静态微粒浓度测量，以监测洁净区的总体状况。同时美国 FDA 的标准中没有与欧盟标准相当的 D 级。

各 GMP 规范均对药品生产受控环境的微生物限度有规定，如浮游菌、沉降菌、接触碟和手套接触法等，并且均规定了相应的监测限和行动限。而 ISO 则没有微生物指标要求。

中国新版 GMP 与欧盟 EMEA 的 GMP 在洁净室分级、空气悬浮粒子浓度、微生物限度等指标上，完全一致。但中国 GMP 对非无菌药品的生产环境，明确规定参照无菌药品的 D 级标准。而其他相关法规则无此要求 。

来源：GMP悟道者