GMP净化空调系统验证与日常管理

GMP 实施指南2010版：空调系统作为药品生产质量控制系统的重要组成，药品生产企业HVAC 系统主要通过对药品生产环境的空气温度、湿度、悬浮粒子、微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品质量的要求，避免空气污染和交叉污染的发生，同时为操作人员提供舒适的环境。另外药厂HVAC系统还可起到减少和防止药品在生产过程中对人造成的不利影响，并且保护周围的环境。

主要控制指标：温度、湿度；悬浮粒子；微生物；压差梯度。

2010 版GMP条款：

第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

控制措施解析：

空调系统送风、回风、排风（布置图）；

洁净区平面布置（布置图）；

制定空调净化机组的压差、温度、湿度监测规程，设置压差、温度、湿度监测点，定期进行监测和记录（规程及相应的记录）；

制定洁净区换气次数、温湿度、压差、洁净度的标准，并定期进行验证（标准和验证记录）。

第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

控制措施解析：

对产尘操作采取专门的控制措施，例如独立的除尘系统；

对压差进行设计要求，一般采取相对走廊及相邻房间负压设计，并安装压差监控装置，日常进行监控记录。

附录：无菌药品

第七条  应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第八条  洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

释疑解析：

主要对洁净度设计原则提出要求。静态主要对洁净环境性能满足提出要求，而动态则要求在静态基础上满足生产工艺要求。

空态：区域已建好，未安装任何设备。

静态：是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。

动态：是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

控制措施：日常监控。

第九条    无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C 级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

第十条    应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0  μ m 的悬浮粒子时，应当进行调查。

（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十二条  应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十一条  应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

第三十二条  在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）

第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。     

第三十三条    应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

第三十四条    应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。

第三十五条    轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。

控制措施解析：

烟雾测试记录；风机故障报警系统；安装压差表及相应压差记录；轧盖区单独设置并设置抽风装置，不单独设置轧盖区的需要有相应验证证明对产品质量没有不利影响。

GMP 对制药洁净环境要求：

换气次数要求：

GMP 未对换气次数有明确规定，换气次数应通过计算确定，主要考虑以下要求：

空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间（15-20分钟洁净室自净时间） 三个准则中的最不利情况。

GB50457-2019 《医药工业洁净厂房设计规范》9.3.4规定如下，为强制性条文：

9.3.4?? 医药洁净室的送风量应取下列各项计算所得的最大值：

1?? 维持洁净度级别要求所需的送风量。送风量根据室内产生的微粒数计算确定。

2?? 维持洁净度级别所需的“恢复时间”确定的送风量。

3?? 根据室内热湿负荷计算确定的送风量。

4?? 向医药洁净室内供给的新鲜空气量。

医药洁净室送风量对系统成本有重大影响，设计者应仔细地考虑和确定，应避免在整个设计过程中采用随意性的换气次数法，设计者和业主可根据《药品GMP指南》中阐述的一系列因素确定需要的送风量：

(1) 满足规范要求。根据我国药品GMP(2010年修订)附录1“无菌药品”第十条(七)的规定，送风量需要满足恢复时间15min～20min(指导值)的要求；其次，本标准第9.1.4条规定洁净室送风量还要满足每人新风量40m ³ ／h的需求。

(2) 在计算送风量时，还应加入为达到房间要求的压差而需要的空气流量。

(3) 能够满足室内冷、热负荷的需求。医药洁净室通常放置于建筑物内区中，室外空气通过外围护结构对洁净室温度、湿度的影响较小，洁净室内的冷、热湿负荷通常容易抵消。

(4) 如果某工艺流程在一个很大的洁净室内且产生的微粒量较少，则为保持微粒水平而需要的换气次数就较少。然而采用换气次数确定的洁净室送风量通常是由房间空间尺寸和空气流量而定，但与室内的微粒数并无直接联系。实际上换气次数与房间微粒回收能力更为相关，而非洁净室级别。

所以送风量的计算必须考虑到抵消室内微粒产生量。室内微粒污染来源于产品、物流和容器、生产设备、操作人员、建筑表面等。生产设备产生的微粒数一般由制造商提供，产品、物流和容器等在运送过程中的发尘量与人体发尘量相比，一般较小可忽略；来自彩钢板等金属壁板建筑表面的发尘量也较少，一般占10％以下，任何洁净室中最大的污染源就是人，也是最难控制的污染源之一。操作人员的发尘量的变化，随服装材料、服装式样和人员的动作幅度而不同。

关于非单向流医药洁净室风量可根据非单向流洁净室的系统模型和进入、流出洁净室微粒量平衡原理来计算。

因考虑到在初步设计阶段只需对分级洁净室净化送风量做估算，或详细设计阶段缺乏洁净室发尘量计算所需资料时，可参考表8计算风量。

表8??空气洁净度级别和送风量

     

注：1??表中风量包括本标准第9.3.4条第1款和第2款所需风量。

2?? 表中换气次数适用于层高低于4m的洁净室。

3?? 室内人员少、发尘量小、热源少时应采用下限值。

表8中各级别的换气次数包括满足15min～20min恢复时间要求，已在对部分生产厂的实测中得到验证，测试表明有些高级别的洁净室，在此风量下恢复时间甚至可小于10min。

表8中规定的各级别所需换气次数主要根据药品认证中心编制的《药品GMP指南——厂房设施与设备》空气调节系统第5.2.1节，其中D级区规定的6次／h～20次／h，取自于世界卫生组织(WHO)的技术报告(TRS?961)和国际制药工程协会(ISPE)指南的建议值，该值包括了口服液等非无菌制剂要求的换气量。根据我国医药洁净室长期运行实践和可靠性，将6次／h的低限提高为10次／h。

净化空调系统的构成：

     

空气处理及送风系统：

     

空调机箱构成：

     

新风、回风段：新风、回风口位置按设计要求可分别在端部、顶部或左右各侧面，并配有风量调节阀，新回风按一定比例混合，既可节约能源，又可达到卫生要求。

新风：空调系统中的新风占送风量的百分数不低于10%，在春秋过渡季节中可以提高新风比例，从而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用；

回风：

一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风；

二次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或冷却处理后再次与回风混合称二次回风。

过滤器：

初效过滤器：初效空气过滤器主要以捕集5μm以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形式有：板式、折叠式、袋式三种。

中效过滤器：对大于1um的粒子能有效过滤，大多数情况下用于高效过滤器的前级保护。

高效过滤器：高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维加工成纸状。

GB/T14295-2019 《空气过滤器》要求如下：

     

表冷挡水段：

设有表冷器和挡水板，采用铜管串铝箔的结构，供空气冷却、干燥用。冬季通热水也可以作加热器用。

另外表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除湿作用，二次表冷一般在蒸汽加热难以控制的情况下起冷却作用。

     

加热段：内置钢管绕钢片式或铜管串铝箔式高效热交换器，设有加热器和旁路调节阀，供空气加热用，通过调节阀门开启度可调节加热量。

加湿段：主要使用设备为干蒸汽加湿器，由干蒸汽喷管、分离室、干燥室、调节阀（电动、气动）组成。

     

风机段：设有一台离心风机和减振底座，主要为输送的空气提供动能。

臭氧发生器：利用臭氧的强氧化性进行杀菌灭活。对于空气中的浮游菌与沉降菌臭氧消毒有效浓度为10ppm。

     

     

除尘/排风系统：对于产尘大、设备散热多、含有易燃易爆挥发气体的房间不易有回风，需要安装直排，将过多的粉尘、房间热量和易燃易爆气体排出GMP区域，防止交叉污染和安全事故的发生。但是对于产尘大和生产高活性、高毒性产品的车间需要安装过滤器，防止对环境造成污染。

     

GB50457-2019 《医药工业洁净厂房设计标准》要求：

9.2.27?? 净化空气调节系统的空气处理机组应符合下列规定：

1?? 空气处理机组应有良好的气密性，机组内静压保持1kPa时，漏风率不得大于1％。

2?? 空气处理机组内表面应光滑、耐腐蚀和易于清洁。

3?? 空气处理机组应有良好的绝热性能，外表面不得结露。

4?? 空气处理机组的送风机应按净化空气调节系统的总风量和总阻力选择。风机选用风量应在系统计算风量上附加5％～10％；计算系统总阻力时，各级空气过滤器的阻力应按其初阻力的1.5倍～2.0倍计算。

5?? 空气处理机组中的送风机宜采用自动调速装置。

6?? 空气处理机组的整体结构应有足够的强度，在运输、安装及运行时不得出现机组外壳变形。

净化空调测试与验证管理：

验证内容：

设计能力是否与生产区域相匹配。

空调净化系统的设置是否与产品特性相适宜（净化级别、净化能力、送回排风等）

系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。对系统造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。

系统清洁消毒方法和措施是否有效。

测试内容：

主要对空调系统进行性能测试，确定空调的运行性能，属于设备调试测试范畴。

空调系统验证：

空调系统验证：一般包括四个阶段，分别为预确认（也称设计确认DQ）、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ。

DQ 预确认：通常指对待订购设备技术指示适用性的审查及供应厂商的选定；

IQ 安装确认：主要指机器设备安装进行的各种系统检查及技术资料的文件工作；

OQ 运行确认：为证明设备达到设定要求进行的运行试验；

PQ 性能确认：指模拟试生产，证实设备的稳定性。

空调测试：

一般分为FAT和SAT。

FAT 指设备制造完毕，在工厂进行的调试测试，一般测试合格后发货进行现场安装。

SAT 指设备现场安装完毕后现场进行的调制测试，可与IQ同时进行，一般按测试合格后进入OQ阶段。

医药洁净室综合性能评定检测项目

     

DQ 确认：

确认欲购买空调系统设计要求及各项技术指标、型号、用户需求标准（URS），设计符合生产的要求，并应得到供方的认可；

收集供应商的相关资料，三家以上的性价比确认（设计确认报告）；

要求提供的文件，如使用说明书、技术图纸、手册、部件清单、操作规程等；

合同确认；

设计确认完成后，确认小组组长对所得结果作出评价及结论，并形成正式DQ报告。

FAT 调试：FAT调试完成后，调试小组组长对所得结果作出评价及结论并形成正式FAT报告。

安装确认（IQ）：

安装确认的目的是证明设备是按照设计和规定进行安装的。

文件系统检：包括设备安装图、说明书、各类证书、各种手册、空调系统图、空调处理单元结构示意图、分区平面图、空调参数等。

仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校验，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（压差表、温湿度表和压力表）。建好仪表校正档案。

MC 竣工资料检查：

设计图纸、竣工图、布局图、高效过滤器的布局图的检查；

主要材料、设备、成品、半成品和仪表的出厂合格证明及进厂检验报告；

隐蔽工程检查验收记录；

工程设备、风管系统、管道系统安装及检查记录；

控制系统软、硬件检查；

风机运行，检查安全运行及系统密封性。

DC 空调机组的文件检查：

设备合同；

开箱单和《设备开箱验收记录》；

《设备安装、调试报告》。

SC 现场检查：

机组外观、应清洁完好，机组内部清洁；

风管、应与竣工图纸一致，保温情况良好，风管固定良好；

送风口应完好、清洁。

运行确认OQ：目的是确保空调系统各项技术参数达到设定要求。

净化空调系统的运行确认主要包括：

机组运行情况检查；

系统新、回、送风量检查；

高效过滤器的检漏；

房间风量、换气次数检查；

静压差调整。

机组运行情况检查：

检查设备的开关机功能，应便于操作，功能完善；

检查机组温度显示、过滤器压差显示、应正常；

机组运行平稳、基本无漏风；

机组上的阀门、附件能正常开闭、运行。

风量测试：

测试机组的新风量、总送风量、回风量；

测试系统内各房间的风量，并调整房间的压差；

自净能力测试，要求小于20分钟；

房间洁净度的测试（静态）。

性能确认PQ：

目的：为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持。

验证项目：温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌等。

1 、温湿度测试

测试各房间的温湿度，对集中监控房间，同时检查。

测试位置：在工艺有温湿度要求的房间。

测点布置：工作区域；测点一般应布置在距外墙表面大于0.5m，离地面0.8m的高度。

2 、洁净度测试：测量各房间的洁净度。

3 、微生物测试：测量各房间的沉降菌，测量各房间的浮游菌。

净化空调系统日常管理：

过滤器更换：

初效过滤器：

1 、过滤器两侧压差接近初始压差的两倍；

2 、初效过滤器6月/次。

中效过滤器：

1 、过滤器两侧压差接近初始压差的2倍；

2 、中效过滤器6月/次。

高效检漏：

周期：每半/一年对高效过滤器检漏一次；

检漏方法：移动扫描法；

仪器：尘埃粒子计数器  

检漏方法：被检过滤器需已经过风量检测，在设计风量80%以上运行；检漏时，将采样器探头放在距离被检过滤器下游侧2-3cm处，以5cm/s的速度移动；对被检过滤器整个断面，特别是安装接缝处进行移动扫描，当微粒计数突然增大时，应停留作测量。当发现高效有泄漏时及时进行密封条、高效过滤器的更换。

高效更换注意点：

1 、新的高效过滤器更换前须检查高效过滤器的密封包装是否完好，如果发现包装不密封不得使用；

2 、更换高效过滤器时，新的高效过滤器自包装盒中取出后，到达洁净区更换地点进行安装时方能打开高效过滤器的密封包装袋；

3 、高效过滤器的保存周期不得超过三年，新的高效过滤器更换前检查高效过滤器的生产日期，如超过保存期限不得使用。

温度控制：

一般情况下温度控制标准为18℃-26℃，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间温度控制在不超过31 ℃。

当检查发现温度高于26℃时,调节冷却段冷水的流量阀门,加大冷水的流量，降低温度，当冬天室内温度高于26℃则关闭蒸汽阀门，加大新风阀开度，利用新风降温。

当检查发现温度低于18℃时，适量打开加热段蒸汽阀门。

通常常情况下湿度控制标准为45%-65%，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间湿度控制在不超过75% 。

检查发现相对湿度低于45%，打开加湿段进行加湿。

当检查发现相对湿度接近65%，打开一次表冷进行除湿，因为空气与表冷器之间有一定的温度差，所以空气中所含水蒸汽一部分会在表冷器表面析出，通过排凝水管排出，再打开加热阀在保证温度符全规定的情况下升高空气温度，使空气的相对湿度降低。

注意：GMP并未对洁净区域温、湿度进行强制要求，企业可以根据生产工艺要求来制定具体标准。

压差控制：

控制标准：

洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；

洁净级别相同的区域，关键区域保持相对正压。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

推荐做法：一般核心区域绝对压差一般在40Pa，然后逐级调整压差梯度。

压差表：

据国家GMP药品生产验证指南对洁净厂房的要求，一般对洁净区（室）压差的测量选用用2000-60Pa微压差计，对初、中效空气过滤器的过滤段压差检查选用2000-125、250、500Pa微压差计。

当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净室换气次数的条件下适当关闭回风口阀门。如无效则适量开大高效送风阀。如仍达不到要求，则检查高效是否堵塞，方法是测量风量，如高效堵塞则进行更换。当压差显示过高时,在保证洁净室换气次数的条件下适当关小进风阀,开大回风阀。如压差显示远大于正常值，必须用移动扫描法对高效进行检漏。

     

注意：在压差调节时须随时关注其他洁净室（区）的压差情况，因为个别风口进行局部调整时，会对整个系统的风量分配发生影响，从而影响其他区域（房间）压差。

压差调整必须在保证换气次数的情况下来进行调整，现有国GMP法规未对换气次数有明确规定，换气次数应通过计算确定，主要考虑以下要求：

空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间（15-20分钟洁净室自净时间） 三个准则中的最不利情况。

我国药品GMP(2010年修订)对于人员净化用室的洁净要求有了新的规定，本规范条文做了相应的修改：

1?? 为保证人员净化用室气流由高洁净级别流向低洁净级别，当门处于正常关闭位置时，毗邻更衣室之间需保持一定的压力梯度。各更衣室之间大体可按以下原则确定其压力梯度：靠近洁净区气锁门两侧为5Pa；不同级别更衣室之间为10Pa；相同级别更衣室之间为5Pa；换鞋区与外走道之间为0Pa～5Pa。

上述靠近洁净区气锁门两侧压差为5Pa，是由于考虑到气锁洁净级别与毗邻的洁净室静态级别相同，当气锁只有一扇门被打开时，不同级别更衣室之间仍可保持大于或等于10Pa的压差。

2?? 规定了人员净化用室后段、前段各房间洁净级别的原则。

对于非无菌洁净室，人员净化用室前段为换鞋、更外衣，后段为更洁净服；对于无菌洁净室，前段为换鞋、更换外衣、更换无菌内衣，后段为更换无菌外衣。

上述换鞋、更换外衣可设在有洁净送风的清洁区。

3?? 由于更衣室体积较小、更衣时动作幅度偏大、发尘量较大，所以更衣室的送风需要维持其级别足够的送风量，使其尽快自净。

4?? 本条针对特殊药品人员净化用室通道中正压或负压气锁，其气锁的设置应满足下列要求：为阻断生产区空气外泄，在更衣进入通道中，穿洁净外衣(无菌外衣)与洁净生产区之间设正压气锁、气锁压力高于两侧房间；在退出通道中，设脱洁净外衣为负压气锁，空气压力低于两侧房间(两侧房间的洁净级别不得低于负压气锁)，以此阻断洁净生产区空气通过人员净化通道扩散。

有关人员净化更衣室的布置、洁净级别划分、房间压力和气流流向、压差计设置，可以参照《药品GMP指南——厂房设施与设备》“空调净化系统”中的5.2.10净化更衣。

生产厂房的人员总更衣区不属洁净区，其中的换鞋、存外衣、盥洗、厕所、淋浴等房间会产生灰尘、臭气和水汽，所以应设置通风措施。具体的做法可送入经过滤后的室外空气，厕所、浴室单独设置排风并使保持负压。

本文素材取材于互联网，暖通南社整理编辑于2021年11月20日。